Tissue Expression of Paralogous Genes : application on human Brain and its Pathological state
Expression tissulaire des gènes paralogues : application au cerveau humain et à son état pathologique
Résumé
In evolution history, two paralogous genes originate from the duplication event of a common ancestor gene. Paralogous genes are characterized by whole genome (WGD) or small-scale (SSD) duplications and their duplication date. The WGDs happened twice in the early vertebrate lineage. SSD events take place at any moment in evolutionary history and can be younger, older or dating to the same period than WGD events. Retention of paralogs in the genome associated with divergence of spatial expression is an important contributor to the increase of organism complexity through evolution. Different studies found that old duplications are more associated with diseases. The objective of the first part of the thesis is to create a resource on paralogs by collecting and analyzing annotations. We built a robust resource of human paralogs from published lists of paralogous genes and also from external annotations. Annotation exploration allowed us to identify a high sequence identity between paralogous genes impacting the gene expression measurement from RNA-seq data and decreasing the gene expression. The objective of the second part is to explore spatial expression and co-expression of paralogs in the human brain, from the GTEx consortium RNA-seq data. The GTEx expression data of 13 brain tissues allowed us to show that duplication youth and SSD type contributed to a more tissue-specific expression. We used co-expression analyses (WGCNA) to group paralogs with similar expression across tissues and we suggested the co-expression of younger SSDs. Our disease studies showed the younger SSD accumulation of mutations associated with brain diseases. We finally found that paralog co-expression and their tissue-specificity across brain regions could enrich information of known brain disease-associated genes.
Dans l’histoire évolutive, deux gènes paralogues sont issus d’un évènement de duplication de leur ancêtre commun. Les gènes paralogues sont caractérisés par des duplications globales de génome (WGD) ou à petite échelle (SSD) et par leur datation. Les WGDs ont lieu à deux reprises à la base de la lignée des vertébrés. Les évènements de SSD ont lieu à plusieurs moments pouvant être plus récents, plus anciens ou contemporain de la période des évènements de WGD. La rétention des paralogues dans le génome, associée à une divergence de l’expression spatiale est une contribution importante pour l’augmentation de la complexité de l’organisme au cours de l’évolution. Certaines études ont montré que les duplications anciennes seraient plus associées aux maladies. L’objectif de la première partie de la thèse est de créer une ressource sur les paralogues en collectant et en analysant différentes annotations. Nous avons construit une ressource robuste de paralogues humains à partir de listes publiées mais aussi à partir d’annotations externes. L’exploration de différentes annotations nous a permis d’identifier une identité de séquence élevée entre gènes paralogues pouvant biaiser la mesure d’expression des gènes et diminuer leur expression. L’objectif de la seconde partie, est d’explorer l’expression spatiale et la co- expression des paralogues au sein du cerveau humain, à partir des données RNA-seq du consortium GTEx. Les données d’expression GTEx de 13 tissus cérébraux, nous ont permis de montrer que la datation récente mais aussi que le type SSD contribuaient à une expression plus tissu-spécifique. Nous avons utilisé l’analyse de la co-expression (WGCNA) afin de regrouper les paralogues possédant une expression similaire au travers des tissus et nous avons pu suggérer une co-expression des SSD récents. Nos études sur les maladies ont montré que les SSD récents accumulaient des mutations associées à des maladies cérébrales. Finalement, nous avons trouvé que la co-expression des paralogues et leur tissu-spécificité au travers des régions cérébrales pouvaient enrichir nos connaissances sur les gènes associés à des maladies cérébrales.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
Loading...