Effets de la régulation des « Toll like receptors » dans la réponse immunitaire néonatale aux infections à Gram négatif en zone d’endémie palustre - CEA - Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Effects of Toll-like receptor regulation in the neonatal immune response to Gram-negative infections in malaria ­endemic areas

Effets de la régulation des « Toll like receptors » dans la réponse immunitaire néonatale aux infections à Gram négatif en zone d’endémie palustre

Résumé

Neonatal sepsis is one of the major causes of newborn mortality in the world and particularly in sub-Saharan Africa. In this part of the world where malaria infections are common among pregnant women, in utero exposure to P. falciparum antigens is known to impair the immune functions of the foetus and is responsible for a greater susceptibility of the newborn to malaria and non-malarial infections. Our previous data and those of other teams suggest that gestational malaria may play an important role in the pathogenesis of Gram-negative bacterial infections through in utero modulation of Toll Like receptors (TLR) signalling pathways. Our hypothesis is that in utero exposure to P. falciparum antigens modulates the transcriptional signature of the primary mRNA transcripts of the TLR4/MD-2 endotoxin recognition complex of the newborn, modifying the host response to bacterial infections. In the first part of our work, we evaluated the performance of transcriptional (CX3CR1, CD74) and protein (PCT, IL-6, IL-10, IP-10) biomarkers for the diagnosis and prognosis of neonatal sepsis in neonates born in malaria endemic areas. Our results show that procalcitonin in cord blood is not a sufficiently accurate biomarker for the diagnosis and prognosis of neonatal sepsis. Low CD74 expression is predictive of mortality in infants developing neonatal sepsis and the CD74/IP-10 ratio may be more accurate for the diagnosis of neonatal sepsis than all biomarkers and clinical combinations studied. The second part of our work focused on the consequences of in utero exposure to plasmodial antigens on the regulation of TLR4 (V1, V3, and V4) and MD-2 (L-long and SH-Short) primary transcript isoform expression in the development of immunological responses in the newborn. Our results do not show an effect of gestational malaria on the modulation of the expression of the MD-2/TLR4 recognition complex and its response to endotoxins, but rather an effect of prenatal exposure to infectious risk factors on the expression of the MD-2/TLR4 complex with an overexpression of the short isoform MD-2SH involved in the inhibition of the endotoxin response.
Le sepsis néonatal est une des causes majeures de mortalité chez le nouveau-né dans le monde et particulièrement en Afrique sub-saharienne. Dans cette partie du monde ou les infections palustres sont fréquentes chez les femmes enceintes, les expositions in utero aux antigènes de P. falciparum sont connues pour altérer les fonctions immunes du fœtus et sont à l'origine d'une plus grande susceptibilité du nouveau-né aux infections palustres et non palustres. Nos données précédentes et celles d’autres équipes suggèrent que le paludisme gestationnel jouerait un rôle important dans la pathogenèse des infections à bactérie Gram négatif par modulation in utero de la signalisation médiée par les Toll Like receptors (TLR). Notre hypothèse est que l’exposition in utero aux antigènes de P. falciparum, module la signature transcriptionnelle des transcrits primaires de l’ARNm du complexe de reconnaissance des endotoxines TLR4/MD-2 du nouveau-né, modifiant la réponse de l’hôte aux infections bactériennes. Dans la première partie de notre travail, nous avons évalué la performance de biomarqueurs transcriptionnels (CX3CR1, CD74) et protéiques (PCT, IL-6, IL-10, IP-10) pour le diagnostic et le pronostic du sepsis néonatal chez les nouveau-nés en zone d’endémie palustre. Nos résultats montrent que la procalcitonine dans le sang de cordon n’est pas un biomarqueur suffisamment précis pour le diagnostic et le pronostic du sepsis néonatal. Une faible expression du CD74 est prédictive de mortalité chez les nourrissons développant un sepsis néonatal et le ratio CD74/IP-10 pourrait être plus précis pour le diagnostic du sepsis néonatal que tous les biomarqueurs et combinaisons cliniques étudiés. La deuxième partie de notre travail s'est intéressée aux conséquences de l’exposition in utero aux antigènes plasmodiaux sur la régulation de l’expression des isoformes des transcrits primaires TLR4 (V1, V3, et V4) et MD-2 (L-long et SH-Short) dans la mise en place des réponses immunologiques du nouveau-né. Nos résultats ne montrent pas un effet du paludisme gestationnel sur la modulation de l’expression du complexe de reconnaissances MD-2/TLR4 et sa réponse aux endotoxines, mais plutôt un effet de l’exposition prénatale à des facteurs de risques infectieux sur l’expression du complexe MD-2/TLR4 avec une sur expression de l’isoforme courte MD-2SH impliquée dans l’inhibition de la réponse aux endotoxines.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03346963 , version 1 (16-09-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03346963 , version 1

Citer

Sem Ezinmegnon. Effets de la régulation des « Toll like receptors » dans la réponse immunitaire néonatale aux infections à Gram négatif en zone d’endémie palustre. Immunité innée. Université Paris-Saclay, 2021. Français. ⟨NNT : 2021UPASQ017⟩. ⟨tel-03346963⟩
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